CXCL5の抑制は糖尿病における血管新生を回復し、創傷治癒を促進します

Cardiovascular Diabetology volume 22、記事番号: 172 (2023) この記事を引用

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この記事の訂正は 2023 年 8 月 1 日に公開されました。

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2 型糖尿病 (DM) 患者ではケモカイン CXC モチーフ リガンド 5 (CXCL5) レベルの上昇が観察されました。 しかし、糖尿病性血管障害におけるその役割は明らかにされていませんでした。 この研究は、DMにおける血管新生と創傷治癒におけるCXCL5の影響とメカニズムの洞察を調査することを目的としていました。

内皮前駆細胞 (EPC) およびヒト大動脈内皮細胞 (HAEC) を in vitro で使用しました。 ストレプトゾトシン誘発糖尿病マウスおよび Leprdb/JNarl マウスを 1 型および 2 型 DM モデルとして使用しました。 さらに、CXCL5 ノックアウト マウスを使用して糖尿病マウスを作成しました。 後肢虚血手術、大動脈輪アッセイ、マトリゲルプラグアッセイ、および創傷治癒アッセイを実施した。

CXCL5 濃度は、2 型 DM 患者の血漿および EPC 培地で増加しました。 CXCL5中和抗体は、血管内皮増殖因子（VEGF）/間質細胞由来因子-1（SDF-1）を上方制御し、2型DM患者のEPCおよび非DM患者の高グルコース治療を受けたEPCおよびHAECの細胞機能を促進した。 CXCL5は、ケモカインCXCモチーフ受容体2（CXCR2）を介したERK/p65の活性化を介して、インターロイキン（IL）-1β/IL-6/腫瘍壊死因子-αを直接上方制御し、VEGF/SDF-1を下方制御した。 CXCL5中和抗体は後肢虚血後の血流を回復し、循環EPC数を増加させ、虚血筋におけるVEGFおよびSDF-1発現を増強した。 CXCL5 抑制は、さまざまな糖尿病動物モデルにおいて血管新生と創傷治癒を促進しました。 上記の観察は、ストレプトゾトシン誘発性CXCL5ノックアウト糖尿病マウスでも観察できた。

CXCL5 の抑制は、DM における CXCR2 を介して血管新生と創傷治癒を改善する可能性があります。 CXCL5 は、DM の血管合併症の潜在的な治療標的とみなされる可能性があります。

糖尿病 (DM) は慢性代謝疾患です。 患者はインスリン分泌不足やインスリン抵抗性に悩まされており、高血糖を引き起こします[1、2、3]。 高血糖は内皮細胞の増殖の低下と内皮前駆細胞（EPC）の動員の低下を引き起こし、結果として血管新生の機能不全を引き起こします。 実際、血管新生の機能不全は、DM の血管合併症に関与しています。 末梢動脈疾患 (PAD) は最も重篤な合併症の 1 つであり [4、5]、DM 患者の主な死因となっています [6]。 さらに、PAD を伴う DM 患者は創傷治癒が損なわれています [7]。 重度の PAD における大血管閉塞の治療には、通常、外科的血行再建が行われますが、広範囲および/または小血管虚血 (血管直径 2 ～ 5 mm) の場合は、血管新生薬物治療と再生療法が主な選択肢となります [8]。 新毛細血管の形成と改造された反応は、虚血組織への血流の回復に関与しています。 したがって、糖尿病性血管症に対しては、新たな血管新生戦略の治療可能性が緊急に必要とされています。

上皮好中球活性化ペプチドとしても知られるケモカイン CXC モチーフ リガンド 5 (CXCL5) は、主に炎症細胞の走化性に関与しているケモカインです [9、10]。 CXCL5 は、ケモカイン CXC モチーフ受容体 2 (CXCR2) を介して好中球の遊走を促進し、炎症反応を活性化します [11]。 CXCL5 レベルは、DM のマウスモデルおよび臨床現場で増加しました [12、13、14、15、16]。 CXCL5 は、筋肉、脂肪組織、マクロファージのインスリンシグナル伝達経路を阻害することにより、インスリン抵抗性を誘発する可能性があります。 CXCL5 レベルの上昇は、膵島機能の障害を伴っていました [17]。 中和抗体によるCXCL5の阻害は、インスリン抵抗性肥満マウスのインスリン感受性とグルコースクリアランスを改善する可能性がある[18、19]。 総合すると、CXCL5 は DM で増加し、血管疾患の発症と進行に関与している可能性があります。